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《三拗湯及其加味方功效物質靶點網絡構建研究.pdf 》




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更新時間:2020年2月08日

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三拗湯及其加味方功效物質靶點網絡構建及干預PM2.5誘導加重哮喘的研究[www.etubmp.live].pdf
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www.etubmp.live電子書 本研究在梳理中醫對支氣管哮喘的認識和三拗湯(出《太平惠民和劑局方·卷二》)及加味治療哮喘的基礎上,以三拗湯及其加味方中的五拗湯(出《醫學集要·卷二》,藥用麻黃、杏仁、甘草、石膏、細茶)為研究對象,構建其配伍藥物的功效成分多靶點網絡藥理學模型,并與哮喘的靶點通路進行比較研究,預測三拗湯及加味方防治哮喘的潛在靶標。

三拗湯及其加味方功效物質靶點網絡構建及干預PM2.5誘導加重哮喘的研究作  者 : 劉洪學位授予單位 :  南京中醫藥大學學位名稱 : 博士導師姓名 : 范欣生學位年度 : 2017關鍵詞 : 哮喘;三拗湯;五拗湯;網絡藥理學;PM2.5;TRP通道摘  要 : 目的:1.本研究在梳理中醫對支氣管哮喘的認識和三拗湯(出《太平惠民和劑局方·卷二》)及加味治療哮喘的基礎上,以三拗湯及其加味方中的五拗湯(出《醫學集要·卷二》,藥用麻黃、杏仁、甘草、石膏、細茶)為研究對象,構建其配伍藥物的功效成分多靶點網絡藥理學模型,并與哮喘的靶點通路進行比較研究,預測三拗湯及加味方防治哮喘的潛在靶標。2.結合臨床哮喘發病特點,以空氣污染物PM2.5作為刺激因素,建立OVA復合PM2.5誘導加重哮喘模型,探討三拗湯及加味方干預PM2.5誘導加重哮喘的效應及效應機制。方法:1.整理歷代醫家對哮喘病因病機、辨證分型以及治法方藥的認識,系統回顧三拗湯方證及其加味配伍,分析其證治特點,并對現代文獻中哮喘方高頻藥物進行統計,對三拗湯臨床療效、功效物質、效應及效應機制的研究進行梳理。2.以三拗湯及其加味方為研究對象,采用網絡藥理學方法,構建其配伍藥物的功效成分靶點通路網絡,并與哮喘的靶點通路分析比較,預測三拗湯及加味方防治哮喘的潛在靶標。3.分別建立OVA復合空氣污染物PM2.5誘導加重的28天和42天哮喘小鼠模型,比較兩者在炎癥反應、氣道高反應、肺組織病變以及TRP通道表達方面的區別,獲得效應確切且穩定的OVA復合空氣污染物PM2.5誘導加重型哮喘小鼠模型。4.在潛在靶標篩選和PM2.5誘導加重哮喘模型研究的基礎上,觀察三拗湯及其加味方對PM2.5誘導加重哮喘在改善氣道炎癥、氣道高反應和肺組織病變方面的作用,采用ELISA法觀察小鼠BALF中IL-13、SP、PGD2、NGF含量的差異,q-PCR法測定肺組織TRPA1、TRPV1、TRPV4、TRPM8基因水平的表達,篩選對三拗湯及加味方效應敏感基因,以Western blot法進行相關蛋白水平測定,闡述兩方干預PM2.5誘導加重哮喘的效應機制。結果:1.歷代醫家認為哮喘是病機復雜的疾病,根據其病證特點提出了宣降肺氣、散寒祛痰法、散寒清肺法、清肺化痰法、引吐導痰法、降氣豁痰法等治法。現代醫家進一步提出了哮喘發作期標本兼治、從瘀論治、從風論治等治法。統計發現現代哮喘方中寒哮方和熱哮方支持度較高的藥物為麻黃、杏仁、甘草等。2.歷代文獻分析,三拗湯以咳嗽、哮喘為主證,其主要配伍為:加味解表藥、化痰止咳平喘藥、清熱藥、溫里藥、收澀藥、理氣藥等。現代研究顯示,三拗湯及加味方主要從抑制炎癥、調節免疫、調控神經-受體和氣道反應等方面干預哮喘。3.網絡藥理模型顯示,三拗湯藥物配伍后11個功效成分作用于74個靶點以及代謝-信號傳導-免疫-細胞過程等47條通路,其中絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)是其核心靶點群,與三拗湯宣肺平喘功效相關。三拗湯加味后功效成分和靶點通路均有增加。如五拗湯16個功效成分作用于98個靶點以及代謝-疾病-信號傳導-免疫等71條通路,三磷酸鳥苷(GTP)蛋白酶和MAPK構成了五拗湯的核心靶點群,主要增加了代謝、疾病相關通路,這些改變與五拗湯宣肺清熱的功效有關。哮喘82個靶點涉及疾病-免疫-信號傳導-細胞過程等52條通路,腫瘤壞死因子(TNF)、核因子-1κB(NF-κB)家族是其核心靶點群,神經配體-受體相互作用通路靶點群是哮喘的潛在靶標。與哮喘靶點通路比較,三拗湯及其加味方的特點表現為主要通過酶調控多種活性物質的合成代謝以及免疫蛋白、炎癥細胞因子等介質的參與,對哮喘氣道炎癥、信號傳導等環節發揮作用。4.OVA復合PM2.5誘導加重小鼠哮喘反應主要表現在:增加血液和BALF中炎癥細胞(尤其EOS)數量和比率,肺氣道反應性增高,肺組織損傷嚴重,出現炎癥滲出增加、支支氣管黏膜層損壞以及氣管平滑肌增厚。此外,哮喘小鼠出現了TRPA1、TRPV1蛋白及相關因子如IL-13、SP、PDG2和NGF的高表達。這些加重哮喘的效應以42天模型中施予PM2.5暴露的小鼠表現最為顯著。5.三拗湯及其加味方五拗湯能改善PM2.5誘導加重哮喘小鼠(造模42天)的癥狀,尤其以兩者高劑量效應更為顯著,如減少血液和BALF中炎癥細胞(尤其EOS)數量和比率,降低肺氣道高反應性,改善肺組織損傷,其炎癥滲出、支氣管黏膜損害和支氣管平滑肌增厚等病變程度均有所減輕。此外,三拗湯、五拗湯能夠降低哮喘小鼠肺組織TRPA1、TRPV1基因和蛋白水平以及IL-13、SP、PDG2和NGF的高表達。與OVA+PM2.5組比較,三拗湯高劑量組顯著降低TRPA1蛋白、IL-13、PDG2和NGF的高表達(P<0.01),五拗湯高劑量組顯著降低TRPV1蛋白、IL-13、SP、NGF(P<0.01)和TRPA1蛋白、PDG2(P<0.05)的高表達。結論:1.本研究系統梳理了歷代文獻對哮喘病因病機、辨證分型以及治法方藥的認識,并對現代文獻中哮喘方高頻藥物進行統計,其中寒哮方和熱哮方支持度較高的藥物為麻黃、杏仁、甘草等。系統回顧了三拗湯方證及加味應用,其主要配伍為:加味解表藥、化痰止咳平喘藥、清熱藥、溫里藥、收澀藥、理氣藥等。現代研究顯示,三拗湯及加味方主要從抑制炎癥、調節免疫、調控神經-受體和氣道反應等方面干預哮喘。2.構建了三拗湯、加味方五拗湯以及哮喘的網絡藥理學模型。三拗湯配伍藥物11個功效成分作用于74個靶點以及代謝-信號傳導-免疫-細胞過程等47條代謝通路,其中MAPK是其核心靶點群,與三拗湯宣肺平喘功效相關。三拗湯加味后功效成分和靶點通路均有增加。如五拗湯16個功效成分作用于98個靶點以及代謝-疾病-信號傳導-免疫等71條通路,GTP蛋白酶和MAPK構成五拗湯的核心靶點群,主要增加了代謝、疾病相關通路,這些改變與五拗湯宣肺清熱的功效有關。哮喘82個靶點涉及疾病-免疫-信號傳導-細胞過程等52條通路,腫瘤壞死因子(TNF)、核因子-κB(NF-1κB)家族是其核心靶點群,神經配體-受體相互作用通路靶點群是哮喘的潛在靶標。與哮喘靶點通路比較,三拗湯及其加味方的特點表現為主要通過酶調控多種活性物質的合成代謝以及免疫蛋白、炎癥細胞因子等多種介質的參與,在哮喘氣道炎癥、信號傳導等環節發揮作用。3.成功建立OVA復合PM2.5誘導加重哮喘模型,結合三拗湯及其加味方網絡靶標篩選結果,考察并比較三拗湯及加味方五拗湯的效應,揭示其潛在的神經-免疫學機制。研究證實三拗湯、五拗湯可改善哮喘癥狀,表現為減少炎癥細胞浸潤、降低氣道反應性,減輕肺組織病理損傷,以兩者高劑量改善效應最為顯著。三拗湯、五拗湯可以通過神經調控干預TRP通道及神經遞質釋放對哮喘產生治療作用,三拗湯調控TRPA1通道較為明顯,五拗湯可顯著調控TRPA1和TRPV1通道。

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