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《泌尿系統相關腫瘤基因組學研究.caj 》




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更新時間:2019年12月07日

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泌尿系統相關腫瘤基因組學研究.caj
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www.etubmp.live電子書 癌癥是一種基因組疾病,基因組上發生的變異推動了腫瘤的發生發展。從基因組學角度對癌癥進行全面的分子遺傳學研究已經成為當下腫瘤研究的主流。隨著二代測序技術的快速發展,測序成本正在不斷下降,針對各種腫瘤的大規模系統性多組學研究已經不再是遙不可及。在本課題中,我們利用二代測序技術,以腎盂癌、膀胱癌、腎癌等腫瘤樣本為材料,從基因組、DNA甲基化組以及轉錄組多個組學層面開展了系統研究,積累了一大批測序數據,描繪了相關突變圖譜,獲得了一系列具有生物學和臨床意義的發現。采用全外顯子組捕獲測序技術,我們對26例腎盂尿路上皮癌的基因組變異進行了測定,該項研究提供了世界上首個腎盂尿路上皮癌全外顯子組遺傳突變圖譜。

泌尿系統相關腫瘤基因組學研究作  者 : 朱家樓學位授予單位 :  武漢大學學位名稱 : 博士導師姓名 : 李曉東學位年度 : 2017關鍵詞 : 二代測序技術;腫瘤;基因組;表觀基因組;轉錄組摘  要 : 癌癥是一種基因組疾病,基因組上發生的變異推動了腫瘤的發生發展。從基因組學角度對癌癥進行全面的分子遺傳學研究已經成為當下腫瘤研究的主流。隨著二代測序技術的快速發展,測序成本正在不斷下降,針對各種腫瘤的大規模系統性多組學研究已經不再是遙不可及。在本課題中,我們利用二代測序技術,以腎盂癌、膀胱癌、腎癌等腫瘤樣本為材料,從基因組、DNA甲基化組以及轉錄組多個組學層面開展了系統研究,積累了一大批測序數據,描繪了相關突變圖譜,獲得了一系列具有生物學和臨床意義的發現。采用全外顯子組捕獲測序技術,我們對26例腎盂尿路上皮癌的基因組變異進行了測定,該項研究提供了世界上首個腎盂尿路上皮癌全外顯子組遺傳突變圖譜。腎盂癌中最常見的突變形式是C>T轉換,相比女性,男性樣本表現出更強烈的轉換傾向,此外還發現了很多的APOBEC標記突變。總共有421個基因至少在2例樣本中出現體細胞突變,其中,72個基因擁有3個及以上非沉默(non-silent)體細胞突變。我們鑒定出一系列之前在腎盂尿路上皮癌尚未報道過的顯著突變基因,其中4個基因(KDM6A、KDM6B、CREBBP、EP300)涉及染色質修飾功能,總共在46%的樣本中出現突變。以上結果提示染色質修飾調控異常可能是腎盂癌的典型特征。利用甲基化特異性染色體組型數字分析技術(modified methylation-specific digital karyotyping,MMSDK)、數字化表達譜(digital gene expression,DGE)測序技術,我們對9例膀胱尿路上皮癌進行了甲基化譜和基因表達譜的整合分析研究。我們呈現了全基因組范圍內的DNA甲基化譜及編碼和非編碼基因的表達譜情況:即全基因組范圍內甲基化和mRNA表達水平變化較小,但是膀胱癌組織中有更多表達上調的miRNA(癌組織和癌旁組織比較)。此外,我們找到了一系列在三種組學層面顯著富集的關鍵通路,主要為神經發生和細胞分化相關的通路。我們同時也發現了一些在DNA甲基化和表達層面均異常調節的癌癥相關基因并且在大規模樣本中加以驗證。在膀胱癌中,HIC1、SLIT2是潛在的抑癌基因,啟動子高甲基化而基因表達下調;同時RASAL1和KRT17是潛在的原癌基因,基因啟動子區域的低甲基化引起表達升高。線粒體是細胞進行有氧呼吸提供能量的主要場所。我們通過全基因組測序技術,系統分析了 54例腎癌患者癌組織和癌旁組織線粒體基因組差異,共鑒定了 82個突變。氧化磷酸化系統編碼基因、轉運RNA及核糖體RNA上出現大量突變,共涉及55.6%的腎癌樣本。在所有蛋白編碼區突變中,非沉默突變占據了絕大多數,并且mtDNA的非沉默突變率是常染色體的49-89倍,表明線粒體基因組突變率遠高于核基因組。mtDNA復制和轉錄相關的調控序列均位于D環區。我們發現40.7%的樣本的D-loop區發生了 mtDNA突變。我們還發現mtDNA突變與患者年齡顯著相關,突變數隨年齡增大而增加。通過以上這些研究工作,我們在腎盂癌、膀胱癌及腎癌中發現了大量的基因組變異,鑒定出一批尚未報道過的高頻突變基因及相關信號通路,為后續分子生物學研究提供了理論依據,這些發現進一步將為相關癌癥的診斷和治療做出原創性的貢獻。
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